Produkty

Poškodenie pečene spôsobené liekmi je jednou z hlavných príčin opotrebovania liekov.Schopnosť predpovedať pečeňové účinky kandidátov liekov z ich chemických štruktúr je rozhodujúca pre pomoc pri usmerňovaní experimentálnych projektov objavovania liekov smerom k bezpečnejším liekom.V tejto štúdii sme zostavili súbor údajov 951 zlúčenín, o ktorých sa uvádza, že spôsobujú široké spektrum účinkov v pečeni u rôznych druhov, vrátane ľudí, hlodavcov a nehlodavcov.Účinky na pečeň pre tento súbor údajov boli získané ako asertívne metaúdaje vygenerované z abstraktov MEDLINE pomocou jedinečnej kombinácie lexikálnych a lingvistických metód a ontologických pravidiel.Tento súbor údajov sme analyzovali pomocou konvenčných cheminformatických prístupov a riešili sme niekoľko otázok týkajúcich sa medzidruhovej zhody účinkov na pečeň, chemických determinantov účinkov na pečeň u ľudí a predpovede, či daná zlúčenina pravdepodobne spôsobí účinok na pečeň u ľudí.Zistili sme, že zhoda účinkov na pečeň bola relatívne nízka (cca 39-44 %) medzi rôznymi druhmi, čo zvyšuje možnosť, že druhová špecifickosť môže závisieť od špecifických vlastností chemickej štruktúry.Zlúčeniny boli zoskupené podľa ich chemickej podobnosti a podobné zlúčeniny sa skúmali na očakávanú podobnosť ich profilov účinku na pečeň závislých od druhu.Vo väčšine prípadov boli podobné profily pozorované pre členov rovnakého klastra, ale niektoré zlúčeniny sa javili ako odľahlé hodnoty.Odľahlé hodnoty boli predmetom cielenej regenerácie tvrdení z MEDLINE, ako aj iných zdrojov údajov.V niektorých prípadoch boli identifikované ďalšie biologické tvrdenia, ktoré boli v súlade s očakávaniami založenými na chemickej podobnosti zlúčenín.Tvrdenia sa ďalej konvertovali na binárne anotácie základných chemikálií (tj účinok na pečeň vs. žiadny účinok na pečeň) a vytvorili sa modely binárnych kvantitatívnych vzťahov medzi štruktúrou a aktivitou (QSAR), aby sa predpovedalo, či sa očakáva, že zlúčenina bude mať u ľudí účinky na pečeň.Napriek zjavnej heterogenite údajov modely preukázali dobrú predikčnú schopnosť hodnotenú externými 5-násobnými postupmi krížovej validácie.Vonkajšia prediktívna sila binárnych modelov QSAR bola ďalej potvrdená ich aplikáciou na zlúčeniny, ktoré boli získané alebo študované po vyvinutí modelu.Pokiaľ je nám známe, toto je prvá štúdia na predpovedanie chemickej toxicity, ktorá aplikovala modelovanie QSAR a iné chemickoinformatické techniky na pozorovacie údaje generované pomocou automatizovaného dolovania textu s obmedzeným manuálnym spracovaním, čím sa otvorili nové príležitosti na generovanie a modelovanie chemickej toxikológie. údajov.