Produkty

Sigma receptor 1 (σR1) je neopioidný transmembránový proteín, ktorý môže pôsobiť ako molekulárny chaperón na membráne endoplazmatického retikula a mitochondrií.Ligandy pre σR1, ako je (+)-pentazocín [(+)-PTZ], poskytujú výraznú neuroprotekciu sietnice in vivo a in vitro.Nedávno sme analyzovali retinálny fenotyp myší, ktorým chýba σR1 (σR1 KO) a pozorovali sme normálnu morfológiu a funkciu sietnice u mladých myší (5-30 týždňov), ale znížili sa negatívne skotopické prahové reakcie (nSTR), strata gangliových buniek sietnice (RGC) a narušenie. axónov zrakového nervu v súlade s vnútornou dysfunkciou sietnice do 1 roka.Tieto údaje nás viedli k testovaniu hypotézy, že σR1 môže byť kritický pri predchádzaní chronickému stresu sietnice;diabetes sa použil ako model chronického stresu. Aby sa určilo, či je σR1 potrebný na neuroprotektívne účinky (+)-PTZ, primárne RGC izolované z myší divokého typu (WT) a σR1 KO boli vystavené xantín-xantín oxidáze (10 uM: 2 mU/ml) na vyvolanie oxidačného stresu v prítomnosti alebo neprítomnosti (+)-PTZ.Bunková smrť bola hodnotená analýzou terminálneho deoxynukleotidyltransferázy dUTP nick end labeling (TUNEL).Na posúdenie účinkov chronického stresu na funkciu RGC sa u 3-týždňových myší C57BL/6 (WT) a σR1 KO indukoval diabetes pomocou streptozotocínu na získanie štyroch skupín: WT nediabetické (WT non-DB), WT diabetické (WT-DB ), σR1 KO non-DB a σR1 KO-DB.Po 12 týždňoch diabetu, keď mali myši 15 týždňov, sa zaznamenal vnútroočný tlak (IOP), vykonalo sa elektrofyziologické testovanie (vrátane detekcie nSTR) a počet RGC sa spočítal v histologických rezoch sietnice. Štúdie in vitro ukázali, že (+)-PTZ nemohol zabrániť smrti RGC zozbieraných z myší σR1 KO vyvolanej oxidačným stresom, ale poskytol silnú ochranu proti smrti RGC zozbieraných z myší WT.V štúdiách chronického stresu vyvolaného cukrovkou bol IOP meraný v štyroch skupinách myší v normálnom rozmedzí;došlo však k významnému zvýšeniu vnútroočného tlaku σR1 KO-DB myší (16 ± 0,5 mmHg) v porovnaní s ostatnými testovanými skupinami (σR1 KO non-DB, WT non-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Pokiaľ ide o elektrofyziologické testovanie, nSTR σR1 KO non-DB myší boli podobné WT non-DB myšiam v 15. týždni;boli však významne nižšie u σR1 KO-DB myší (5 ± 1 µV) v porovnaní s inými skupinami, vrátane najmä σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Ako sa očakávalo, počet RGC u σR1 KO non-DB myší bol podobný ako u WT non-DB myší v 15. týždni, ale pri chronickom strese z diabetu bolo v sietniciach myší σR1 KO-DB menej RGC. Toto je prvá správa čo jednoznačne ukazuje, že neuroprotektívne účinky (+)-PTZ vyžadujú σR1.σR1 KO myši vykazujú normálnu štruktúru a funkciu sietnice v mladom veku;keď sú však vystavené chronickému stresu z diabetu, dochádza k zrýchleniu funkčných deficitov sietnice u myší σR1 KO tak, že dysfunkcia gangliových buniek je pozorovaná v oveľa skoršom veku ako u nediabetických myší σR1 KO.Údaje podporujú hypotézu, že σR1 hrá kľúčovú úlohu pri modulácii stresu sietnice a môže byť dôležitým cieľom pre ochorenie sietnice.