Produkty

Mutácie opakovanej kinázy 2 bohaté na eucín (LRRK2) sú najbežnejšou známou príčinou Parkinsonovej choroby (PD).Klinické znaky LRRK2 PD sú na nerozoznanie od idiopatickej PD, s akumuláciou a-synukleínu a/alebo tau a/alebo ubikvitínu v intraneuronálnych agregátoch.To naznačuje, že LRRK2 je kľúčom k pochopeniu etiológie poruchy.Hoci sa nezdá, že strata funkcie je mechanizmom spôsobujúcim PD u pacientov s LRRK2, nie je jasné, ako tento proteín sprostredkováva toxicitu.V tejto štúdii uvádzame, že nadmerná expresia LRRK2 v bunkách a in vivo zhoršuje aktivitu ubikvitín-proteazómovej dráhy a že to zodpovedá za akumuláciu rôznych substrátov s nadmernou expresiou LRRK2.Ukazujeme, že to nie je sprostredkované veľkými agregátmi LRRK2 alebo sekvestráciou ubikvitínu do agregátov.Dôležité je, že takéto abnormality sa nepozorujú pri nadmernej expresii príbuzného proteínu LRRK1.Naše údaje naznačujú, že LRRK2 inhibuje klírens proteazómových substrátov pred katalytickou aktivitou proteazómu, čím podporuje akumuláciu proteínov a tvorbu agregátov.Poskytujeme teda molekulárne spojenie medzi LRRK2, najbežnejšou známou príčinou PD, a jej predtým opísaným fenotypom akumulácie proteínov.