Produkty

Recipročná translokácia génu ABL1 do génu BCR vedie k expresii onkogénneho fúzneho proteínu BCR-ABL1, ktorý charakterizuje ľudskú chronickú myeloidnú leukémiu (CML), myeloproliferatívnu poruchu, ktorá sa až do zavedenia rodiny tyrozínkinázy považuje za smrteľnú. inhibítory (TKI).Napriek tomu necitlivosť kmeňových buniek CML na liečbu TKI a vnútorná alebo získaná rezistencia sú stále častými príčinami pretrvávania ochorenia a progresie blastickej fázy u pacientov po počiatočných úspešných terapiách.Tu sme skúmali možnú úlohu kinázy MAPK15 / ERK8 v autofágii závislej od BCR-ABL1, čo je kľúčový proces pre onkogénom indukovanú leukemogenézu.V tomto kontexte sme ukázali schopnosť MAPK15 fyzicky získavať onkogén do autofagických vezikúl, čím sme potvrdili našu hypotézu o biologicky relevantnej úlohe tejto MAP kinázy pri prenose signálu týmto onkogénom.Modelovaním signalizácie BCR-ABL1 v bunkách HeLa a využitím výhody fyziologicky relevantného modelu pre ľudské CML, tj buniek K562, sme skutočne preukázali, že autofágia indukovaná BCR-ABL1 je sprostredkovaná MAPK15 prostredníctvom jej schopnosti interagovať s rodinou LC3. proteíny, spôsobom závislým od LIR.Je zaujímavé, že sme tiež dokázali interferovať s autofágiou indukovanou BCR-ABL1 farmakologickým prístupom zameraným na inhibíciu MAPK15, čím sa otvorila možnosť pôsobenia na túto kinázu, aby ovplyvnila autofágiu a choroby v závislosti od tejto bunkovej funkcie.Na podporu uskutočniteľnosti tohto prístupu sme skutočne preukázali, že deplécia endogénnej expresie MAPK15 inhibovala proliferáciu buniek závislú od BCR-ABL1 in vitro a tvorbu nádorov in vivo, čím sme poskytli nové „liečiteľné“ spojenie medzi BCR-ABL1 a ľudská CML.