Produkty

Väčšina protirakovinových liekov nedokáže eradikovať nádory, čo vedie k rozvoju liekovej rezistencie a recidíve ochorenia.Hedgehog signalizácia hrá kľúčovú úlohu počas embryonálneho vývoja, ale je tiež zapojená do vývoja, progresie a metastázovania rakoviny.Hedgehog receptor Patched (Ptc) je Hedgehog signálny cieľový gén, ktorý je nadmerne exprimovaný v mnohých rakovinových bunkách.Tu ukazujeme spojenie medzi Ptc a rezistenciou na chemoterapiu a poskytujeme nový pohľad na funkciu Ptc.Ptc sa odstráni z plazmatickej membrány po interakcii s jej ligandom Hedgehog alebo po ošetrení buniek antagonistom signalizácie Hedgehog cyklopamínom.V oboch prípadoch sme po inkubácii buniek s doxorubicínom, chemoterapeutickým činidlom, ktoré sa používa na klinickú liečbu rekurentných rakovín, pozorovali inhibíciu efluxu doxorubicínu z fibroblastov reagujúcich na Hedgehog a zvýšenie akumulácie doxorubicínu v dvoch rôznych rakovinách bunkové línie, o ktorých je známe, že exprimujú aberantné hladiny Hedgehog signalizačných komponentov.Použitím heterológneho expresného systému sme prísne ukázali, že expresia ľudského Ptc poskytla rezistenciu voči inhibícii rastu niekoľkými liekmi, z ktorých boli chemoterapeutické činidlá, ako je doxorubicín, metotrexát, temozolomid a 5-fluóruracil.Rezistencia na doxorubicín korelovala s funkciou Ptc, ako sa ukázalo pomocou mutácií od pacientov s Gorlinovým syndrómom, u ktorých sa stratil účinok sprostredkovaný Ptc na signalizáciu Hedgehog.Naše výsledky ukazujú, že Ptc sa podieľa na efluxe liekov a rezistencii voči viacerým liekom a naznačujú, že Ptc prispieva k rezistencii rakovinových buniek na chemoterapiu.